Les retards de croissance peuvent être familiaux et plusieurs anomalies génétiques (mutations de facteurs de transcription impliqués dans le développement hypophysaire, récepteurs de la GHRH, gène de la GH…) responsables d’une réduction de la sécrétion de GH ont été décrites dans ce contexte.

Dans un numéro récent du J Clin Invest les équipes de Serge Amselem, à Créteil, et d’Yves Le Bouc, à Paris, décrivent une nouvelle étiologie génétique pour ces petites tailles familiales : une mutation du récepteur des sécrétagogues de l’hormone de croissance (GHS-R). On sait depuis de nombreuses années que l’administration de certains peptides synthétiques (appelés GH-releasing peptides ou sécrétagogues de la GH-GHS) stimule la libération de GH. Le récepteur de ces peptides sécrétagogues de la GH a été cloné en 1996. C’est un récepteur à 7 domaines transmembranaires différent de celui de la GHRH sensible au peptide hypothalamique et responsable de la régulation de la GH. Ce récepteur (GHS-R) est exprimé dans le cerveau et dans l’hypophyse. Plus récemment (en 1999), des chercheurs japonais ont montré que ce récepteur GHS-R, non seulement était stimulé par des peptides synthétiques mais avait aussi un ligand endogène qu’ils ont appelé ghréline. Cette ghréline est une hormone produite essentiellement par l’estomac et dont les concentrations plasmatiques fluctuent en fonction de l’apport alimentaire. La ghréline stimule la sécrétion d’hormone de croissance (via le GHS-R), augmente la prise alimentaire et le poids corporel.

On ne connaissait pas, dans l’espèce humaine, les effets d’une mutation de ce GHS-R. Dans deux familles non apparentées, d’origine marocaine, qui présentaient une petite taille familiale sans autre anomalie génétique retrouvée et dont l’exploration hormonale était compatible soit avec une petite taille familiale idiopathique (sans déficit évident en GH) soit un tableau de déficit isolé en GH, une mutation localisée dans le 1er exon du GHS-R se traduisant par une inversion de 2 acides aminés au niveau de la seconde boucle extracellulaire du GHS-R a été mise en évidence. Cette mutation est responsable d’une diminution de l’expression du récepteur à la surface. La protéine mutante garde une affinité normale pour la ghréline. Surtout, le récepteur mutant une fois à la surface, perd son activité constitutionnelle : en l’absence de ligand, il n’y a donc pas d’activité basale du récepteur mutant alors que la stimulation par la ghréline est capable de stimuler l’activité des seconds messagers. La transmission est dominante puisque le fait de porter un des 2 allèles suffit à conférer une petite taille… mais la pénétrance est variable. Notons enfin que, dans une famille au moins, la mutation est aussi associée à un surpoids…Cette étude montre donc que le récepteur du GHS a un rôle physiologique important, essentiellement du fait de son activité constitutive basale, indépendamment de la présence du ligand, puisqu’une mutation suffit à entraîner un retard de croissance dans la croissance.

 

Source: Philippe Chanson (AP-HP, Bicêtre)

Articles commentés : Loss of constitutive activity of the growth hormone secretagogue receptor in familial short stature Pantel J et al. J Clin Invest 2006 ; 116 : 760-768

Date de publication : 30-05-2006

 

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