Questions réponses par Jean-Claude Carel, investigateur coordinateur de l’étude.

Rappel sur les traitements par l’hormone de croissance chez l’enfant.
La somatotrophine ou hormone de croissance (GH pour growth hormone) est une hormone naturellement synthétisée, stockée et sécrétée par l’hypophyse. L’action principale de la GH est une stimulation de la croissance du squelette et de l’ensemble des cellules de l’organisme. Au delà de la période de croissance, la GH conserve un rôle métabolique majeur.

Les traitements par hormone de croissance sont utilisés dans 2 types de situations:

les patients ayant un déficit en hormone de croissance, lié à un défaut de développement de l’hypophyse, à une lésion de l’hypophyse par une tumeur ou un traitement ou sans cause connue.
les sujets de petite taille avec une sécrétion normale d’hormone de croissance mais chez lesquels des études ont démontré l’effet du traitement par hormone de croissance et ont abouti à une reconnaissance par les autorités de santé (par exemple syndrome de Turner ou enfants ayant présenté un retard de croissance intra-utérin).

Depuis 1985, les hormones bio-synthétiques appelées hormones de croissance recombinantes sont exclusivement utilisées pour traiter ce type de patients en France.

Que sait on sur la tolérance des traitements par hormone de croissance chez l’enfant?
Un grand nombre d’études se sont intéressées à la tolérance à moyen et court terme de l’hormone de croissance. Comme pour tous les médicaments actifs, ces études ont mis en évidence des évènements indésirables qui sont bien connus des pédiatres endocrinologues qui suivent ces traitements et qui justifient une surveillance rigoureuse. Ces évènements indésirables sont habituellement discutés avec les patients et leur famille par les médecins qui prescrivent les traitements par hormone de croissance. A titre d’exemple, la note d’information remise à l’hôpital Robert Debré, dans le cadre du centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance liste les points suivants :

Les effets secondaires liés au traitement sont rares, estimés globalement à 1/1000.
• l’hypertension intracrânienne bénigne peut survenir surtout lors des premières semaines de traitement et se manifeste par des maux de têtes, nausées et vomissements. Elle sera mise en évidence par un œdème papillaire au fond d’œil (consultation ophtalmologique). Le traitement par hormone de croissance doit alors être momentanément arrêté puis repris à dose progressive.
• parmi les problèmes orthopédiques, l’épiphysiolyse fémorale survient plus volontiers chez les sujets ayant une surcharge pondérale et nécessite un traitement orthopédique approprié, en général sans arrêter le traitement par hormone de croissance. La survenue d’une scoliose doit être surveillée car sa fréquence est augmentée par la croissance rapide.
• encore plus rarement, survenue d’anomalies de l’action de l’insuline (insulino-résistance), d’une intolérance au glucose voire d’un diabète non insulino-dépendant, régressif à l’arrêt du traitement.
• dans le syndrome de Turner, il existe une augmentation modérée du risque d’otites.
• exceptionnellement, pancréatite aigue, gynécomastie prépubertaire, augmentation du nombre de nævis pigmentaires cutanés (grains de beauté). Des arthralgies (douleurs articulaires), œdèmes, syndrome du canal carpien sont parfois observés chez l’adulte.
• des réactions cutanées sont possibles au niveau des sites d’injection (douleur, hématome) et la formation d’anticorps anti hormone de croissance ont des effets en général mineurs.
• chez les enfants traités auparavant pour une affection tumorale, le traitement par hormone de croissance n’entraîne pas d’augmentation du risque de rechute.
• chez les enfants qui n’ont pas de facteur de risque particulier, le traitement n’entraîne pas de risque accru de leucémie comme cela a pu être discuté dans le passé.

Quelles sont les informations qui nous manquent sur la tolérance des traitements par l’hormone de croissance?
Dans l’immense majorité des cas et dans tous les pays, les traitements par hormone de croissance sont arrêtés lors de la fin de la croissance vers 13 ans chez les filles et 15 ans chez les garçons et les patients sont revus une ou deux fois par leur médecin puis perdus de vue. On sait donc peu de choses sur la tolérance à long terme, c’est à dire 10 ans, 20 ans ou plus après l’arrêt du traitement par hormone de croissance. C’est ce déficit d’information qui justifie l’étude SAGhE.

Pourquoi une telle étude n’a t-elle pas été organisée plus tôt ?
Les traitements par hormone de croissance synthétique ont été prescrits dans les années 85-90, puis de façon plus large dans les années 90, à des enfants âgés en moyenne d’une dizaine d’années. Ces personnes ont maintenant entre 30 et 40 ans et ce n’est que maintenant qu’une étude épidémiologique large peut être organisée.

Aurait-on dû me prévenir plus tôt ?
Les laboratoires pharmaceutiques ont organisé des études de surveillance de l’efficacité et de la tolérance de l’hormone de croissance dès le début de leur utilisation. La plupart des patients et leur famille ont été prévenus de l’existence de ces études de surveillance, en fonction de la législation qui a varié au fil du temps. La prise de conscience que ces études de surveillance organisées par l’industrie pharmaceutique ne permettraient pas de renseigner sur la tolérance à long terme (après arrêt du traitement) n’est venue que progressivement. Il est clair qu’il eut été préférable de proposer aux familles de rentrer dans un protocole de surveillance à long terme, mais il faut reconnaître qu’il est peu pratique de suivre des milliers de personnes sur plusieurs dizaines d’années.

Me cache t-on quelque chose et dois-je avoir peur ?
A l’heure actuelle, on n’a aucune information permettant de dire que l’hormone de croissance expose à des risques de problèmes de santé plus tard dans la vie. Une étude anglaise sur des patients traités entre les années 60 et 85 a suggéré une augmentation du risque de certaines tumeurs, mais le nombre de patients était faible et il est impossible de tirer des conclusions de cette étude.
On sait par ailleurs que l’excès chronique d’hormone de croissance dans l’acromégalie (maladie ou une tumeur de l’hypophyse fabrique des quantités très importantes d’hormone de croissance) entraîne une augmentation des problèmes de santé (morbidité) et de la mortalité et expose à un risque accru de polypes et tumeurs coliques. Cependant, les traitements par hormone de croissance utilisent habituellement des doses modérées et ne reproduisent pas ce qui se passe dans l’acromégalie.
Par ailleurs, personne n’a repéré de problème de santé majeur chez des patients autrefois traités par hormone de croissance synthétique, un élément très rassurant.
Nous sommes donc dans une situation où les signaux sont globalement rassurants, mais où l’absence d’étude à long terme portant sur un grand nombre de sujets suivis de façon uniforme ne permet pas de donner un réponse ferme et définitive à la question de la tolérance de l’hormone de croissance.

Les principes de l’étude
L’étude inclut près de 10 000 jeunes adultes (plus de 18 ans en 2007) ayant été traités exclusivement par l’hormone de croissance recombinante dans l’enfance et répertoriés dans le registre de l’Association France Hypophyse. Les objectifs de cette étude sont d’évaluer la mortalité et la morbidité (état de santé) dans cette population.

En quoi consiste l’étude ?
Le registre de France-Hypophyse qui a répertorié tous les patients traités par hormone de croissance jusqu’en 1997 a permis dans un premier temps d’évaluer le statut vital de cette population, répertorié par l’INSEE. En effet, sur une telle population de sujets suivis sur une longue période, on déplore des décès qui sont liés à des causes indépendantes du traitement par hormone de croissance que les personnes ont reçu. Une analyse statistique permet de comparer la population des sujets traités par hormone de croissance à la population générale.
Nous recueillons ensuite des informations sur l’état de santé et l’évolution des soins endocriniens par un questionnaire envoyé par courrier.

Est il utile que je participe ?
OUI!
D’une part, il est très vraisemblable qu’on ne trouvera rien et que l’on pourra rassurer les gens. D’autre part, si on trouve quelque chose, la politique de l’autruche ne sert à rien et il sera utile pour les personnes concernées de connaître les résultats. Si les personnes refusent de participer, on ne pourra pas avancer et on sera dans 20 ans dans la même situation qu’aujourd’hui.
Les personnes ayant participé à l’étude seront directement informées des résultats de l’étude.

Qui a pris l’initiative de l’étude ?
L’étude vient de l’initiative de pédiatres endocrinologues soucieux de donner les meilleurs soins à leur patients et de ne pas laisser de zone d’ombre dans la connaissance. Elle a été proposée aux pouvoirs publics au niveau Français et Européen qui l’ont soutenue financièrement.

La France est elle le seul pays concerné ?
L’initiative de l’étude est venue de la France. Suite à notre démarche, une étude similaire, coordonnées par la France, est en cours de lancement dans 7 autres pays européens et portera sur environ 30 000 patients (dont les 10 000 Français).

Quand aura t-on les premiers résultats ?
Pour l’étude Française, les résultats concernant la mortalité seront connus fin 2009. Les résultats concernant l’état de santé seront connus courant 2010 et sont tributaires de la participation des personnes qu’il faut parfois relancer plusieurs fois pour qu’elles répondent :
votre participation est essentielle pour l’avancement et la fiabilité de l’étude !
Pour l’étude Européenne, il faudra encore plusieurs années.

D’autres questions?
N’hésitez pas à les poser sur le forum du site Grandir qui les relaiera aux organisateurs de l’étude SAGhE.

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